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香港城大发现大脑联合记忆新机制 为老年痴呆、癫痫治疗新方案提供理论基础
2019/4/8 15:51:02 城大研创 点击数:
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香港城市大学(香港城大)生物医学系、神经科学讲座教授贺菊方及其研究团队继2014年发现神经调节物质——「胆囊收缩素」(CCK)在记忆形成过程中起关键作用后,最近团队再下一城,研究发现高频电刺激可以诱导CCK释放,而CCK的释放是由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体所控制。这项研究将为日后帮助病人恢复记忆的新治疗提供基础。

 

该研究以「Cholecystokinin release triggered by NMDA receptors produces LTP and soundsound associative memory」为题,最于美国科学期刊《美国国家科学院院刊》(PNAS)上刊登。

 

 

负责带领研究的贺菊方教授指出,到目前为止,神经科学家们还普遍认为NMDA受体(NMDAR)是记忆最重要的介导受体。而团队这次研究的结果便证明,NMDAR之所以是关键,其实是因为NMDAR控制释放的CCK,那才是真正促进记忆的形成的物质。

 

 

当前的主流观点认为,大脑通过改变神经元之间的连接强度来存储记忆。而神经元之间的突触连接,其所具有的改变强度的能力,被称为突触可塑性。突触可塑性是大脑记录信息最为重要的机制,因此是神经科学界研究的热点。突触可塑性主要包含两种表现形式:长时程增强(long-term potentiation,LTP),即突触连接强度长期增强,和与之相反的长时程抑制(long-term depression,LTD)。在实验室中,研究人员往往使用高频电刺激(high-frequency stimulation,HFS)来诱导大脑内的海马体和新皮层形成LTP。

 

 
 

贺教授及其团队于2014年便发现,CCK能促使神经可塑性的发生,即记忆的形成。这次研究则进一步发现,在LTP的形成过程中,胆囊收缩素(CCK)B受体(CCKBR)激活的信号通路位于NMDAR所激活的信号通路的下游,也就是说NMDAR控制释放CCK,CCK继而促进记忆的形成。

 

 

团队发现,在CCK基因敲除的小鼠上,它们的新皮层失去了形成LTP的能力,而且它们的学习和记忆功能均受到了损害。当团队在这些小鼠上注射CCK时,可使其新皮层恢复形成LTP的能力,同时使它们的学习记忆功能恢复到野生型小鼠的水平,由此可见,CCK对于记忆形成具有正面作用。

 

 

研究团队发现,在CCK基因敲除的小鼠上注射CCK后,可使其新皮层恢复形成LTP的能力,同时使它们的学习记忆功能恢复到野生型小鼠的水平

 


小鼠大脑脑片

 

之前的研究表明, NMDAR在HFS诱导的LTP形成以及联合记忆的形成和巩固中起着至关重要的作用。团队通过实验发现,CCKBR拮抗剂(CCKBR antagonist)或NMDAR拮抗剂(NMDAR antagonist),可以完全阻断HFS诱导的新皮层LTP,但在施加NMDA或CCK的条件下,低频电刺激诱导则可以促使LTP的形成。

 

他们进一步的实验更表明,在施加CCK的情况下,即使有NMDAR拮抗剂,把NMDAR阻断掉,也不再能够阻断LTP的形成;而施加NMDA会促使新皮质中CCK的释放。综上所述,团队的研究阐明了NMDAR控制CCK的释放,CCK继而促使新皮层产生LTP,导致记忆的形成,从而形成联合记忆的新机制。

 
 

贺教授指出,这次研究的最重要发现,是高频电刺激可以激活NMDAR进而诱导CCK释放,这也是高频电刺激可以诱导LTP的原因。

 

 

内嗅皮层的NMDAR被激活后,神经元(Ent A)释放CCKCCK继而促使听觉皮层(auditory cortex, AC)里神经元(BC)形成长时程增强 LTP),形成联合记忆(对音频f1 f2的联合记忆)。

 

 
 
 




他说︰「在以往的研究中,CCK多被用来标记一类中间神经元,但是其功能仍然未被揭示。我们团队三十多人花了超过五年时间,通过丰富的实验手段,从不同角度收集研究数据,才表明了 CCK在记忆形成的过程中,所起的重要作用。」

 

 

这次研究使用了光遗传学、在体细胞外记录、离体细胞外记录、离体细胞内记录以及行为测试等方法。

 

贺教授表示,多种神经退行性疾病,如老年痴呆(阿兹海默症)、癫痫等与大脑的突触可塑性改变有着很强的关联。这次研究所阐明的CCK与LTP及突触可塑性的关系,为利用CCK受体激动剂治疗老年痴呆,及利用CCK受体拮抗剂治疗癫痫提供了理论基础。

 

在应用研究方面,团队目前承担的香港创新及科技基金的两个项目(一个老年痴呆症药物开发的项目,另一个是抑郁症的药物开发项目),以及一项医疗卫生研究基金(HMRF)的癫痫研究项目,进展都非常顺利。贺教授期望,研究成果能为病人治疗新方案作出贡献。

 


来自香港城大的贺菊方教授(后排)期望这次研究成果有助为老年痴呆和癫痫等疾病开发治疗新方案,旁為他的研究团成員(前排左至右)研究员陈曦博士、博士生黄燕婷和研究员李骁博士

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